Il Cassero affonda le sue radici nel Collettivo Frocialista, formatosi a Bologna nel 1977 nell'ambito dei movimenti studenteschi e promosso da Samuel Pinto alias Lola Puñales.
Nel 1979 nasce il Circolo Culturale XXVIII Giugno che nel 1980 si vede assegnare uno spazio dal Sindaco Zangheri e nel 1982 riceve dal Comune di Bologna la sede del Cassero Porta Saragozza: per la prima volta in Italia un'amministrazione comunale riconosce l'importanza e la progettualità di una realtà associativa LGBT+.
Nel 1985 il Circolo XXVIII Giugno promuove la nascita dell'associazione nazionale Arcigay, cui aderisce assumendo la denominazione di Circolo Arcigay il Cassero.

Nel 2002 l'assoiazione firma una convenzione con il Comune di Bologna che riconosce il valore dei servizi offerti a tutta la cittadinanza, non solo alla comunità LGBTQIA+, ottenendo l'attuale sede, la Salara, posta all'interno della Manifattura delle Arti.

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